Research Note

October 10, 2026 · Multiple sclerosis and related disorders

Study type: Preclinical / mechanistic studyConclusion type: Mechanistic / hypothesis-generating

Early myelin-associated histological and cellular changes after ketogenic diet or ketone ester treatment in a cuprizone/rapamycin mouse model

In a cuprizone/rapamycin‑induced demyelination model, short‑term ketogenic diet (KD) or intermittent ketone‑ester injections (iKE) raised circulating β‑hydroxybutyrate and increased myelin basic protein immunoreactivity during early recovery, without measurable behavioral benefit.

Study and findings

Male C57BL/6 mice were demyelinated with cuprizone and rapamycin for six weeks. After a seven‑day rapamycin washout while cuprizone exposure continued, animals received either a standard diet (SD), a ketogenic diet (KD), or intermittent ketone‑ester injections (iKE) for nine days. Blood β‑hydroxybutyrate (βHB) levels were higher in KD and iKE groups at selected time points compared with SD. Histological analysis showed that both KD and iKE were associated with increased myelin basic protein (MBP) immunoreactivity relative to SD. KD also showed elevated Iba1 immunoreactivity (a microglial marker) and reduced Oil Red O‑positive neutral lipid staining, whereas iKE was linked to higher densities of mature (Olig2⁺CC1⁺) and early‑myelinating (Olig2⁺BCAS1⁺) oligodendrocytes, together with lower plasma TNF‑α and IL‑10. Exploratory behavior did not differ among groups.

Clinical interpretation

The data suggest that metabolic ketosis, whether induced by diet or exogenous ketone esters, can modulate cellular pathways involved in myelin repair in this acute demyelination model. Increased MBP immunoreactivity indicates enhanced myelin protein presence, while the rise in mature oligodendrocyte markers after iKE points to accelerated oligodendrocyte differentiation. The concurrent reduction in pro‑inflammatory cytokines (TNF‑α) and anti‑inflammatory IL‑10 may reflect a shift in the lesion microenvironment that favors remyelination. However, the absence of behavioral improvement over the nine‑day period indicates that histological changes did not translate into functional recovery within this short timeframe.

Limitations and open questions

The study is limited to a single mouse strain and a short recovery window; longer‑term outcomes and translational relevance to human multiple sclerosis remain uncertain. The interventions differed not only in ketone delivery but also in macronutrient composition (KD) versus isolated ketone esters, making it difficult to isolate the effect of ketone availability from dietary factors. Plasma cytokine measurements were limited to TNF‑α and IL‑10, leaving broader inflammatory pathways unexplored. Future work should assess whether sustained ketosis leads to functional improvements, determine the relative contribution of dietary fat versus ketone bodies, and evaluate dose‑response relationships of exogenous ketones in chronic demyelination models.

Source

The findings are drawn from a preclinical mechanistic study (PMID 42887228).

Ketogenic Research Editorial Scientific oversight: Marco Medeot, Scientific Director

Nota di ricerca

10 ottobre 2026 · Multiple sclerosis and related disorders

Tipo di ricerca: Studio preclinico / meccanicisticoTipo di conclusione: Meccanicistico / generazione di ipotesi

Prime alterazioni istologiche e cellulari associate alla mielina dopo dieta chetogenica o trattamento con estere di chetone in un modello murino cuprizone/rapamicina

In un modello murino di demielinizzazione indotto da cuprizone/rapamicina, una dieta chetogenica (KD) o iniezioni intermittenti di estere di chetone (iKE) hanno aumentato il β‑idrossibutirrato circolante e l’immunoreattività della proteina basica della mielina (MBP) nella fase iniziale di recupero, senza miglioramenti comportamentali rilevabili.

Studio e risultati

Topi maschi C57BL/6 sono stati sottoposti a demielinizzazione con cuprizone e rapamicina per sei settimane. Dopo una fase di washout di sette giorni dalla rapamicina, mantenendo l'esposizione al cuprizone, gli animali hanno ricevuto una dieta standard (SD), una dieta chetogenica (KD) o iniezioni intermittenti di estere di chetone (iKE) per nove giorni. I livelli plasmatici di β‑idrossibutirrato (βHB) erano più alti nei gruppi KD e iKE rispetto a SD in momenti selezionati. L'analisi istologica ha mostrato che sia KD sia iKE erano associati a una maggiore immunoreattività della proteina basica della mielina (MBP) rispetto a SD. KD ha inoltre mostrato un aumento dell'immunoreattività di Iba1 (marcatore microgliale) e una riduzione della colorazione Oil Red O (lipidi neutri). iKE è stato collegato a una maggiore densità di oligodendrociti maturi (Olig2⁺CC1⁺) ed oligodendrociti in fase di mielinizzazione precoce (Olig2⁺BCAS1⁺), insieme a una diminuzione di TNF‑α e IL‑10 plasmatici. Il comportamento esplorativo non differiva tra i gruppi.

Interpretazione clinica

I risultati suggeriscono che la chetosi metabolica, indotta sia da dieta chetogenica sia da esteri di chetone esogeni, può modulare le vie cellulari coinvolte nella riparazione della mielina in questo modello di demielinizzazione acuta. L'aumento dell'immunoreattività di MBP indica una maggiore presenza di proteine della mielina, mentre l'incremento di marcatori oligodendrocitari maturi dopo iKE indica una possibile accelerazione della differenziazione oligodendrocitaria. La concomitante riduzione di citochine pro‑infiammatorie (TNF‑α) e anti‑infiammatorie (IL‑10) potrebbe riflettere una modifica dell'ambiente microlesionale favorevole alla rimielinizzazione. Tuttavia, l'assenza di miglioramenti comportamentali nel periodo di nove giorni indica che le modifiche istologiche non si sono tradotte in un recupero funzionale entro questo breve intervallo.

Limiti e questioni aperte

Lo studio è limitato a una singola linea murina e a una finestra temporale di recupero breve; la rilevanza a lungo termine e la traslazione al sclerosi multipla umana rimangono incerti. Le due interventi differiscono non solo per la disponibilità di chetoni ma anche per la composizione macronutrizionale (KD) rispetto agli esteri di chetone isolati, rendendo difficile separare l'effetto dei chetoni da quello della dieta ad alto contenuto di grassi. Le misurazioni di citochine plasmatiche si sono limitate a TNF‑α e IL‑10, lasciando non esplorati altri percorsi infiammatori. Ricerche future dovrebbero valutare se una chetosi sostenuta porta a miglioramenti funzionali, determinare il contributo relativo di grassi dietetici rispetto ai corpi chetonici e indagare le relazioni dose‑risposta degli esteri di chetone in modelli di demielinizzazione cronica.

Fonte

I risultati provengono da uno studio preclinico meccanicistico (PMID 42887228).

Ketogenic Research Editorial Supervisione scientifica: Marco Medeot, Direttore Scientifico

PubMed DOI