Research Note

October 7, 2026 · Experimental gerontology

Study type: Preclinical / mechanisticConclusion type: Mechanistic / hypothesis-generating

Ketogenic diet attenuates cardiac aging via CD36/MAPK inhibition: comparable effects in aged male and female mice

In aged humans, lower plasma β‑hydroxybutyrate correlated with poorer systolic and diastolic function. An 8‑week ketogenic diet in 22‑month‑old mice raised cardiac β‑HB, improved functional indices, preserved mitochondria, and reduced myocardial lipid accumulation in both sexes, an effect linked to suppression of CD36 membrane translocation and MAPK activation.

Study and findings

The authors first examined a cross‑sectional human cohort (n=241) and found that circulating β‑hydroxybutyrate declined with age and was positively associated with ejection fraction, fractional shortening and the E/A diastolic ratio. To test causality, they fed 22‑month‑old male and female mice either standard chow (3.79 kcal/g) or a ketogenic diet (7.24 kcal/g) for eight weeks. Ketogenic feeding raised cardiac β‑HB, improved systolic (EF, FS) and diastolic (E/A) parameters, preserved mitochondrial respiration, and lowered myocardial triglyceride content and serum lipids. Molecular analysis showed reduced CD36 membrane presence and MAPK phosphorylation; overexpression of CD36 reversed these benefits, implicating the CD36/MAPK axis as necessary for the diet‑induced cardioprotection.

Clinical interpretation

The mouse data suggest that dietary ketosis can counteract age‑related cardiac remodeling by modulating lipid uptake pathways, specifically CD36‑mediated fatty‑acid transport and downstream MAPK signaling. Because the functional improvements were observed in both sexes, the intervention appears not to be sex‑dependent in this model. The human association between β‑HB and cardiac performance supports the notion that circulating ketones may serve as a biomarker of cardiac health in older adults, although causality cannot be inferred from the observational component.

Limitations and open questions

The study is limited to a single animal species and a relatively short dietary exposure; translation to human therapy requires confirmation in longitudinal interventional trials. The human cohort provides only correlational evidence, and the sample size does not allow stratified analysis of comorbidities or medication use. Moreover, the ketogenic diet was energy‑dense, raising the possibility that caloric effects contributed to the observed benefits. Future work should test whether modest ketosis achieved without excess calories yields similar cardiac protection and should explore the relevance of CD36/MAPK modulation in human cardiac tissue.

Source

Source: Sensen C et al., Experimental Gerontology, 2026.

Ketogenic Research Editorial Scientific oversight: Marco Medeot, Scientific Director

Nota di ricerca

7 ottobre 2026 · Experimental gerontology

Tipo di ricerca: Preclinico / meccanisticoTipo di conclusione: Meccanistico / generazione di ipotesi

La dieta chetogenica attenua l'invecchiamento cardiaco tramite inibizione CD36/MAPK: effetti comparabili in topi anziani maschi e femmine

Negli adulti anziani, i livelli plasmatici di β‑idrossibutirrato erano ridotti e correlati a una funzione cardiaca compromessa. Una dieta chetogenica di 8 settimane in topi di 22 mesi ha aumentato il β‑HB cardiaco, migliorato gli indici funzionali, preservato la funzione mitocondriale e ridotto l’accumulo lipidico miocardico in entrambi i sessi, attraverso l’inibizione della traslocazione di CD36 e dell’attivazione MAPK.

Studio e risultati

Gli autori hanno prima analizzato una coorte umana trasversale (n=241) e hanno osservato che i livelli plasmatici di β‑idrossibutirrato diminuiscono con l’età e sono correlati positivamente alla frazione di eiezione, alla frazione di accorciamento e al rapporto E/A diastolico. Per valutare la causalità, hanno alimentato topi maschi e femmine di 22 mesi con dieta standard (3,79 kcal/g) o dieta chetogenica (7,24 kcal/g) per otto settimane. La dieta chetogenica ha aumentato il β‑HB cardiaco, migliorato i parametri sistolici (EF, FS) e diastolici (E/A), preservato la respirazione mitocondriale e ridotto il contenuto di trigliceridi miocardici e i lipidi sierici. L’analisi molecolare ha mostrato una diminuzione della traslocazione di CD36 alla membrana e della fosforilazione di MAPK; la sovra‑espressione di CD36 ha annullato questi effetti, indicando che l’asse CD36/MAPK è necessario per la cardioprotezione indotta dalla dieta.

Interpretazione clinica

I dati murini suggeriscono che la chetosi dietetica può contrastare il rimodellamento cardiaco legato all’età modulando le vie di assorbimento lipidico, in particolare il trasporto di acidi grassi mediato da CD36 e la segnalazione MAPK. Poiché i miglioramenti funzionali sono stati osservati in entrambi i sessi, l’intervento sembra non dipendere dal sesso in questo modello. L’associazione umana tra β‑HB e performance cardiaca supporta l’idea che i corpi chetonici circolanti possano fungere da biomarcatore della salute cardiaca negli adulti anziani, sebbene la causalità non possa essere dedotta dalla componente osservazionale.

Limiti e questioni aperte

Lo studio è limitato a una singola specie animale e a un periodo dietetico relativamente breve; la traduzione in terapia umana richiede conferma in studi clinici longitudinali. La coorte umana fornisce solo evidenza correlazionale e la dimensione del campione non consente analisi stratificate per comorbidità o terapia farmacologica. Inoltre, la dieta chetogenica era ipercalorica, sollevando la possibilità che gli effetti osservati siano in parte dovuti a un surplus energetico. Ricerche future dovrebbero verificare se una chetosi moderata, ottenuta senza eccesso calorico, produce protezione cardiaca simile e dovrebbero indagare la rilevanza della modulazione CD36/MAPK nel tessuto cardiaco umano.

Fonte

Fonte: Sensen C et al., Experimental Gerontology, 2026.

Ketogenic Research Editorial Supervisione scientifica: Marco Medeot, Direttore Scientifico

PubMed DOI