Alternative and adjunctive therapies for GLUT1 deficiency syndrome: findings from a systematic review

A systematic review of 22 heterogeneous studies (n=290) examined non‑ketogenic and adjunctive interventions for paediatric GLUT1‑DS. Modified Atkins diet variants and acetazolamide showed the most consistent benefit, while evidence for triheptanoin, lactate, and glucose‑based strategies remained inconclusive.

Study and findings

The authors performed a PRISMA‑compliant systematic search of PubMed, Embase, Scopus, Web of Science and ClinicalTrials.gov up to November 2025. Twenty‑two reports comprising 290 children with genetically confirmed GLUT1‑DS were eligible. The interventions evaluated were diverse: modified Atkins diet (MAD) variants, triheptanoin, intravenous sodium lactate, acetazolamide, zonisamide, diazoxide, intermittent glucose administration, and combined dietary‑pharmacologic regimens. Because of marked clinical and methodological heterogeneity, the authors presented a narrative synthesis rather than pooled effect estimates. Across the included literature, MAD variants and acetazolamide were repeatedly associated with improvements in seizure frequency, movement disorder severity, or neurodevelopmental scores. Triheptanoin produced mixed results, with some reports noting benefit and others reporting no change. Evidence for lactate infusion or intermittent glucose was limited to small case series and deemed of high risk of bias.

Clinical interpretation

For patients who cannot initiate, tolerate, or sustain the classic ketogenic diet, the review suggests that a modified Atkins approach—still low in carbohydrates but less restrictive than the CKD—may provide comparable seizure control in a subset of children. Acetazolamide, a carbonic anhydrase inhibitor, also emerged as a pharmacologic option with consistent positive signals, possibly acting through modulation of neuronal excitability independent of ketone production. The inconsistent findings for triheptanoin, an odd‑chain triglyceride that supplies anaplerotic substrates, indicate that its efficacy may depend on individual metabolic context or dosing, which remains undefined. Intravenous lactate and intermittent glucose, while theoretically attractive for bypassing the transport defect, lack robust data and should be considered experimental.

Limitations and open questions

The evidence base is fragmented: study designs range from randomized trials to single‑patient case reports, sample sizes are small, and outcome measures are not standardized. Consequently, the magnitude of benefit for MAD or acetazolamide cannot be quantified, and safety profiles are incompletely described. Moreover, the review did not identify any head‑to‑head comparisons between alternative therapies, limiting conclusions about relative efficacy. Future research should prioritize multicenter, prospective trials with uniform seizure and neurodevelopmental endpoints, and should explore biomarkers that predict response to specific non‑ketogenic strategies.

Source

Falsaperla R, Ben Amer S, Sortino V. Beyond the classic ketogenic diet: A systematic review of alternative and adjunctive therapies for GLUT1 deficiency syndrome. Epilepsy Res. 2026 Sep 23;doi:10.1016/j.eplepsyres.2026.107926. PMID: 42800429.

Ketogenic Research Editorial Scientific oversight: Marco Medeot, Scientific Director

Nota di ricerca

23 settembre 2026 · Epilepsy research

Terapie alternative e aggiuntive per la sindrome da carenza di GLUT1: risultati di una revisione sistematica

Una revisione sistematica di 22 studi eterogenei (n=290) ha valutato interventi non chetogenici e aggiuntivi nella GLUT1‑DS pediatrica. Le varianti della dieta Atkins modificata e l’acetazolamide hanno mostrato i benefici più costanti, mentre le evidenze su triheptanoin, lattato e strategie basate sul glucosio sono rimaste inconcludenti.

Studio e risultati

Gli autori hanno condotto una ricerca sistematica secondo le linee guida PRISMA 2020 su PubMed, Embase, Scopus, Web of Science e ClinicalTrials.gov fino a novembre 2025. Sono stati inclusi ventidue studi, per un totale di 290 bambini con diagnosi genetica di GLUT1‑DS. Gli interventi valutati erano eterogenei: varianti della dieta Atkins modificata (MAD), triheptanoin, lattato sodico endovenoso, acetazolamide, zonisamide, diazoxide, somministrazione intermittente di glucosio e combinazioni dietetico‑farmacologiche. A causa dell’elevata eterogeneità clinica e metodologica, è stata presentata una sintesi narrativa anziché una meta‑analisi quantitativa. Le varianti MAD e l’acetazolamide sono state associate in modo ricorrente a miglioramenti nella frequenza delle crisi, nella gravità dei disturbi del movimento o nei punteggi neuro‑sviluppamentali. Il triheptanoin ha mostrato risultati contrastanti, con alcuni studi che riportano benefici e altri nessun cambiamento. Le evidenze per il lattato endovenoso o il glucosio intermittente sono limitate a piccole serie di casi, con alto rischio di bias.

Interpretazione clinica

Per i pazienti che non possono avviare, tollerare o mantenere la dieta chetogenica classica, la revisione suggerisce che la dieta Atkins modificata—ancora a basso contenuto di carboidrati ma meno restrittiva della CKD—possa offrire un controllo delle crisi comparabile in una parte dei bambini. L’acetazolamide, inibitore dell’anidrasi carbonica, emerge come opzione farmacologica con segnali positivi costanti, probabilmente agendo sulla eccitabilità neuronale indipendentemente dalla produzione di chetoni. I risultati discordanti per il triheptanoin, trigliceride a catena dispari che fornisce substrati anaplerotici, indicano che la sua efficacia potrebbe dipendere da contesti metabolici individuali o da dosaggi non ancora definiti. Il lattato endovenoso e il glucosio intermittente, sebbene teoricamente interessanti per aggirare il difetto di trasporto, mancano di dati solidi e dovrebbero essere considerati sperimentali.

Limiti e questioni aperte

La base di evidenza è frammentata: i disegni di studio variano da trial randomizzati a case report singoli, le dimensioni dei campioni sono ridotte e le misure di esito non sono standardizzate. Perciò non è possibile quantificare l’entità del beneficio di MAD o acetazolamide, né descrivere completamente i profili di sicurezza. Inoltre, la revisione non ha identificato confronti diretti tra le terapie alternative, limitando le conclusioni sull’efficacia relativa. Ricerche future dovrebbero prevedere studi prospettici multicentrici con endpoint uniformi per crisi e sviluppo neuro‑cognitivo, e dovrebbero indagare biomarcatori predittivi di risposta a specifiche strategie non chetogeniche.

Fonte

Ketogenic Research Editorial Supervisione scientifica: Marco Medeot, Direttore Scientifico

PubMed DOI