Sex‑specific cognitive and metabolic responses to ketone monoester supplementation in aged mice

Research Note

September 23, 2026 · GeroScience

Study designPreclinical / mechanistic

Population / speciesMouse

Evidence statusNo clinical efficacy evidence

Short‑term feeding of a ketone monoester to 24‑month‑old male and female C57BL/6 mice raised post‑prandial β‑hydroxybutyrate and lowered glucose, but produced divergent effects on body composition, hippocampal inflammation and spatial memory that depended on sex.

Study and findings

In a randomized short‑term intervention, 24‑month‑old male and female C57BL/6 mice received a diet containing the ketone monoester (R)-3‑hydroxybutyl (R)-3‑hydroxybutyrate. The supplement raised post‑prandial β‑hydroxybutyrate (β‑HB) concentrations and reduced post‑prandial glucose relative to control diet. Male mice showed a shift in body composition, with reduced fat mass and a higher proportion of lean mass. Female mice displayed improved performance in the Barnes maze, reflected by fewer primary errors, and exhibited lower hippocampal interleukin‑1β (IL‑1β) expression. Tissue‑specific fasting metabolite profiling revealed sex‑dependent alterations, and hippocampal oxylipin patterns were also modified.

Clinical interpretation

The data indicate that ketone monoester supplementation can modulate systemic metabolism and brain‑related outcomes in aged rodents, but the direction of these effects is sex‑specific. In males, the primary benefit appears to be a favorable change in body composition, whereas in females the main observable advantage is a modest improvement in spatial learning and a reduction in a pro‑inflammatory cytokine within the hippocampus. These findings suggest that metabolic and neuroinflammatory pathways responsive to elevated β‑HB may be differentially regulated in male and female aging brains, a factor that could influence the design of ketone‑based interventions for older adults.

Limitations and open questions

The study is limited to a single short‑term dosing regimen in one mouse strain, and it does not assess long‑term safety, functional outcomes beyond the Barnes maze, or dose‑response relationships. Because only post‑prandial β‑HB and glucose were reported, the magnitude of chronic ketone exposure remains unclear. Translating these sex‑specific effects to humans will require controlled trials that consider hormonal status, age‑related metabolic changes, and potential interactions with diet. Moreover, the mechanisms linking ketone‑induced metabolic shifts to hippocampal oxylipin remodeling and IL‑1β suppression need further elucidation.

Source

Roslund KJ, Coates LC, Sattar Sultani S, Hayes D, Diaz S, Rutkowsky JM, et al. Ketone ester supplementation in aged mice produces sex-specific cognitive and metabolic effects. Geroscience. 2026. doi: 10.1007/s11357-026-02546-8. PMID: 42776386.

Ketogenic Research Hub Editorial Scientific oversight: Marco Medeot, Scientific Director

Nota di ricerca

23 settembre 2026 · GeroScience

Disegno dello studioPreclinico / meccanicistico

Popolazione / specieTopo

Stato dell’evidenzaNessuna evidenza di efficacia clinica

L’alimentazione a breve termine con un monoester di chetone in topi C57BL/6 di 24 mesi ha aumentato il β‑idrossibutirrato post‑prandiale e ridotto la glicemia, ma ha generato effetti divergenti su composizione corporea, infiammazione ippocampale e memoria spaziale in base al sesso.

Studio e risultati

In un intervento randomizzato a breve termine, topi C57BL/6 maschi e femmine di 24 mesi hanno ricevuto una dieta contenente il monoester di chetone (R)-3‑idrossibutil (R)-3‑idrossibutirrato. Il supplemento ha aumentato le concentrazioni post‑prandiali di β‑idrossibutirrato (β‑HB) e ridotto la glicemia post‑prandiale rispetto a una dieta di controllo. Nei maschi è stata osservata una modifica della composizione corporea, con diminuzione della massa grassa e aumento della percentuale di massa magra. Nelle femmine è stata riscontrata una migliore performance nel Barnes maze, evidenziata da un minor numero di errori primari, e una ridotta espressione di interleuchina‑1β (IL‑1β) nell’ippocampo. Il profilo metabolico a digiuno in diversi tessuti ha mostrato alterazioni dipendenti dal sesso, così come i pattern di ossilipidi ippocampali.

Interpretazione clinica

I risultati suggeriscono che la supplementazione con monoesteri di chetoni può influenzare il metabolismo sistemico e gli esiti cerebrali in roditori anziani, ma la direzione di tali effetti varia in base al sesso. Nei maschi il beneficio principale sembra essere una composizione corporea più favorevole, mentre nelle femmine l’effetto osservato è un modesto miglioramento dell’apprendimento spaziale e una riduzione di una citochina pro‑infiammatoria nell’ippocampo. Ciò indica che le vie metaboliche e neuroinfiammatorie sensibili all’aumento di β‑HB potrebbero essere regolate diversamente nei cervelli maschili e femminili invecchiati, un aspetto da considerare nella progettazione di interventi basati su chetoni per gli adulti più anziani.

Limiti e questioni aperte

Lo studio è limitato a un unico regime di somministrazione a breve termine in una sola linea di topo e non valuta la sicurezza a lungo termine, esiti funzionali oltre il Barnes maze o relazioni dose‑risposta. Poiché sono stati riportati solo β‑HB e glucosio post‑prandiali, l’entità dell’esposizione cronica ai chetoni rimane incerta. La traduzione di questi effetti specifici per sesso negli esseri umani richiederà studi controllati che tengano conto dello stato ormonale, dei cambiamenti metabolici legati all’età e di possibili interazioni dietetiche. Inoltre, i meccanismi che collegano le variazioni metaboliche indotte dai chetoni alla rimodulazione degli ossilipidi ippocampali e alla soppressione di IL‑1β necessitano di ulteriori approfondimenti.

Fonte

Ketogenic Research Hub Editorial Supervisione scientifica: Marco Medeot, Direttore Scientifico

PubMed DOI