Ketogenic diet linked to reduced Müller cell activation and retinal neuroinflammation in experimental autoimmune glaucoma

Research Analysis

September 18, 2026 · International journal of molecular medicine

Study designPreclinical / mechanistic

Population / speciesMouse + In vitro

Evidence statusNo clinical efficacy evidence

In a mouse model of experimental autoimmune glaucoma, a ketogenic diet increased circulating β‑hydroxybutyrate, suppressed Müller cell activation, and lowered retinal neuroinflammatory markers. Proteomic analysis identified altered FOXO3A acetylation and up‑regulation of metallothionein‑2A as potential mediators.

Study and findings

The authors established an experimental autoimmune glaucoma (EAG) model in C57BL/6 mice and cultured primary Müller cells. Serum ketone body concentrations were measured by spectrophotometry and found to be significantly lower in both patients with primary open‑angle glaucoma and EAG mice, independent of intraocular pressure. Mice fed a ketogenic diet (KD) showed elevated circulating β‑hydroxybutyrate (BHB) and increased expression of enzymes involved in ketone metabolism. Immunofluorescence and optical coherence tomography demonstrated that KD reduced markers of Müller cell activation (e.g., GFAP) and decreased retinal infiltration of inflammatory cells. A 4D data‑independent acquisition proteomic workflow identified increased acetylation of FOXO3A and up‑regulation of metallothionein‑2A in retinal tissue and cultured Müller cells from KD‑treated animals.

Clinical interpretation

These preclinical data suggest that impaired ketone body metabolism may be a feature of glaucoma pathology and that restoring ketone availability through a KD can modulate Müller cell phenotype toward a less inflammatory state. The observed changes in FOXO3A acetylation align with known roles of FOXO transcription factors in oxidative stress responses and immune regulation, providing a mechanistic link between ketone metabolism and retinal neuroinflammation. While the findings are limited to an autoimmune mouse model, they raise the possibility that dietary modulation of ketone bodies could complement existing glaucoma management strategies aimed at neuroprotection.

Limitations and open questions

The study is confined to a single animal model and in vitro Müller cell cultures; translation to human glaucoma remains speculative. Serum ketone measurements in patients were cross‑sectional, precluding causal inference. The KD composition (macronutrient ratios, caloric intake) was not detailed, limiting reproducibility. Moreover, the functional impact on retinal ganglion cell survival was not directly assessed. Future work should evaluate long‑term visual outcomes, dose‑response relationships of BHB, and whether similar FOXO3A acetylation patterns occur in human retinal tissue.

Source

Tan S, Wang X, Zheng Y, Mou Z, Zeng L, Yuan J, et al. Ketogenic diet attenuates Müller cell activation and retinal neuroinflammation in autoimmune glaucoma through acetylation‑mediated FOXO signalling. Int J Mol Med. 2026;58(5):321. doi: 10.3892/ijmm.2026.5992. PMID: 42757470.

Ketogenic Research Hub Editorial Scientific oversight: Marco Medeot, Scientific Director

Analisi di ricerca

18 settembre 2026 · International journal of molecular medicine

Disegno dello studioPreclinico / meccanicistico

Popolazione / specieTopo + In vitro

Stato dell’evidenzaNessuna evidenza di efficacia clinica

In un modello murino di glaucoma autoimmune sperimentale, una dieta chetogenica ha aumentato i livelli plasmatici di β‑idrossibutirrato, ridotto l’attivazione delle cellule di Müller e diminuito i marcatori di neuroinfiammazione retinica. L’analisi proteomica ha evidenziato una modificazione dell’acetilazione di FOXO3A e un aumento di metallotioneina‑2A come possibili mediatori.

Studio e risultati

Gli autori hanno creato un modello murino di glaucoma autoimmune (EAG) in topi C57BL/6 e hanno coltivato cellule di Müller primarie. Le concentrazioni sieriche di corpi chetonici, misurate mediante spettrofotometria, erano significativamente più basse sia nei pazienti con glaucoma ad angolo aperto primario sia nei topi EAG, indipendentemente dalla pressione intraoculare. I topi alimentati con una dieta chetogenica (KD) hanno mostrato un aumento del β‑idrossibutirrato (BHB) circolante e una maggiore espressione di enzimi coinvolti nel metabolismo dei chetoni. Immunofluorescenza e tomografia a coerenza ottica hanno evidenziato una riduzione dei marcatori di attivazione delle cellule di Müller (es. GFAP) e una diminuzione dell’infiltrazione cellulare infiammatoria retinica. Un’analisi proteomica 4D data‑independent acquisition ha identificato un aumento dell’acetilazione di FOXO3A e una sovra‑espressione della metallotioneina‑2A nei tessuti retinici e nelle cellule di Müller dei soggetti trattati con KD.

Interpretazione clinica

I dati preclinici suggeriscono che un metabolismo dei corpi chetonici compromesso possa caratterizzare la patologia glaucomatosa e che il ripristino di tale metabolismo mediante KD possa modulare il fenotipo delle cellule di Müller verso uno stato meno infiammatorio. Le modificazioni osservate nell’acetilazione di FOXO3A sono coerenti con il ruolo noto dei fattori di trascrizione FOXO nella risposta allo stress ossidativo e nella regolazione immunitaria, fornendo un possibile collegamento meccanistico tra metabolismo dei chetoni e neuroinfiammazione retinica. Sebbene i risultati siano limitati a un modello murino autoimmune, sollevano la possibilità che la modulazione dietetica dei corpi chetonici possa integrare le attuali strategie di gestione del glaucoma mirate alla neuroprotezione.

Limiti e questioni aperte

Lo studio è limitato a un unico modello animale e a colture in vitro di cellule di Müller; la traslazione al glaucoma umano rimane ipotetica. Le misurazioni dei chetoni sierici nei pazienti erano trasversali, impedendo inferenze causali. La composizione della KD (rapporto macronutrienti, apporto calorico) non è stata specificata, limitando la riproducibilità. Inoltre, non è stato valutato direttamente l’effetto sulla sopravvivenza delle cellule gangliari retiniche. Ricerche future dovrebbero esaminare gli esiti visivi a lungo termine, le relazioni dose‑risposta del BHB e la presenza di pattern simili di acetilazione di FOXO3A nei tessuti retinici umani.

Fonte

Ketogenic Research Hub Editorial Supervisione scientifica: Marco Medeot, Direttore Scientifico

PubMed DOI