Ketone ester reduces LPS‑induced liver injury in mice via STAT1 K679 β‑hydroxybutyrylation

Research Note

September 11, 2026 · Immunobiology

Study designPreclinical / mechanistic

Population / speciesMouse

Evidence statusNo clinical efficacy evidence

In a mouse model of sepsis‑related liver injury, pretreatment with a ketone ester lowered serum transaminases and histologic damage. The benefit depended on lysine β‑hydroxybutyrylation of STAT1 at residue K679, a modification that limited M1 macrophage polarization.

Study and findings

The authors used C57BL/6 mice and generated a knock‑in line carrying a STAT1 K679R substitution, which prevents β‑hydroxybutyrylation (Kbhb) at that site. Wild‑type and mutant mice received an oral ketone ester (KE) before intraperitoneal lipopolysaccharide (LPS) to provoke septic liver injury. In wild‑type animals, KE pretreatment reduced hepatic histopathology, lowered serum alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST), and shifted the Bax/Bcl‑2 ratio toward anti‑apoptotic signaling. These protective effects were markedly blunted in STAT1 K679R mice. KE increased STAT1 Kbhb in liver tissue of wild‑type mice, an effect that was absent in the mutant. In cultured RAW264.7 macrophages, the K679R mutation diminished β‑OHB‑induced STAT1 Kbhb, whereas AML12 hepatocytes showed no change, indicating a cell‑type specificity. KE also suppressed hepatic M1 macrophage markers (IL‑6, IL‑12) and STAT1 Ser727 phosphorylation after LPS in wild‑type mice; the suppression was reduced in the K679R line.

Clinical interpretation

The data suggest that exogenous ketone supplementation can mitigate sepsis‑related hepatic injury by modifying STAT1 through Kbhb at lysine 679. This post‑translational change appears to dampen pro‑inflammatory M1 macrophage activation, a key driver of liver damage in endotoxemia. Because the effect was lost when the modification site was blocked, STAT1 K679 Kbhb emerges as a mechanistic link between ketone metabolism and inflammatory signaling. While the study is preclinical, it highlights a potential therapeutic avenue for patients with septic liver dysfunction, provided that similar molecular pathways operate in humans.

Limitations and open questions

The investigation relied on a single mouse strain and an acute LPS model, which may not capture the complexity of human sepsis. The knock‑in approach eliminates only one Kbhb site; other modifications of STAT1 or unrelated proteins could also contribute to the observed protection. The study did not assess functional outcomes such as survival or long‑term liver regeneration. Moreover, the translational relevance of oral ketone ester dosing in critically ill patients remains uncertain, as does the safety of sustained STAT1 Kbhb modulation. Future work should explore dose‑response relationships, confirm the pathway in human immune cells, and test whether KE improves clinically meaningful endpoints in sepsis models.

Source

Bai Y, Li K, Zhu D, Li R, Yan Y, Zhong C, et al. Ketone ester alleviates sepsis-associated liver injury through β-hydroxybutyrylation of STAT1. Immunobiology. 2026;231(5):153243. doi: 10.1016/j.imbio.2026.153243. PMID: 42732658.

Ketogenic Research Hub Editorial Scientific oversight: Marco Medeot, Scientific Director

Nota di ricerca

11 settembre 2026 · Immunobiology

Disegno dello studioPreclinico / meccanicistico

Popolazione / specieTopo

Stato dell’evidenzaNessuna evidenza di efficacia clinica

In un modello murino di danno epatico associato a sepsi, la pretattamento con estere chetone ha ridotto gli aminotransferasi sierici e il danno istologico. Il beneficio è risultato dipendente dalla β‑idrossibutirrulazione della lisina K679 del STAT1, una modifica che ha limitato la polarizzazione M1 dei macrofagi.

Studio e risultati

Gli autori hanno utilizzato topi C57BL/6 e hanno generato una linea knock‑in con sostituzione STAT1 K679R, che impedisce la β‑idrossibutirrulazione (Kbhb) di quella lisina. Topi wild‑type e mutanti hanno ricevuto un estere chetone (KE) per via orale prima della somministrazione intraperitoneale di lipopolisaccaride (LPS) per indurre danno epatico settico. Nei topi wild‑type, il pretreatment con KE ha ridotto l’istologia epatica, i livelli sierici di ALT e AST e ha modificato il rapporto Bax/Bcl‑2 verso un profilo anti‑apoptotico. Questi effetti protettivi sono stati notevolmente attenuati nei topi STAT1 K679R. KE ha aumentato la Kbhb di STAT1 nel fegato dei wild‑type, ma non nei mutanti. In macrofagi RAW264.7 in coltura, la mutazione K679R ha diminuito la Kbhb indotta da β‑OHB su STAT1, mentre le cellule epatiche AML12 non hanno mostrato variazioni, indicando una specificità cellulare. KE ha anche ridotto i marcatori macrofagici M1 epatici (IL‑6, IL‑12) e la fosforilazione di STAT1 Ser727 dopo LPS nei wild‑type; tale soppressione è stata ridotta nella linea K679R.

Interpretazione clinica

I risultati suggeriscono che la supplementazione con chetoni esogeni può attenuare il danno epatico associato alla sepsi mediante la modificazione post‑traduzionale di STAT1, specificamente la Kbhb al residuo K679. Tale modifica sembra inibire l’attivazione pro‑infiammatoria dei macrofagi M1, un fattore chiave nella patogenesi del danno epatico endotossico. Poiché l’effetto è scomparso quando il sito di Kbhb è bloccato, la Kbhb di STAT1 K679 appare come un collegamento meccanistico tra il metabolismo dei chetoni e la segnalazione infiammatoria. Sebbene lo studio sia preclinico, evidenzia una possibile strategia terapeutica per pazienti con disfunzione epatica settica, a condizione che percorsi molecolari analoghi siano presenti nell’uomo.

Limiti e questioni aperte

Lo studio è stato condotto su un’unica linea murina e su un modello acuto di LPS, che potrebbe non riflettere la complessità della sepsi umana. La strategia knock‑in elimina solo un sito di Kbhb; altre modificazioni di STAT1 o di proteine non valutate potrebbero contribuire alla protezione osservata. Non sono stati misurati esiti funzionali come la sopravvivenza o la rigenerazione epatica a lungo termine. Inoltre, la rilevanza traslazionale della somministrazione orale di estere chetone in pazienti critici è incerta, così come la sicurezza di una modulazione prolungata della Kbhb di STAT1. Ricerche future dovrebbero indagare la relazione dose‑risposta, confermare il percorso in cellule immunitarie umane e verificare se il KE migliora endpoint clinicamente rilevanti in modelli di sepsi più complessi.

Fonte

Ketogenic Research Hub Editorial Supervisione scientifica: Marco Medeot, Direttore Scientifico

PubMed DOI