Ketogenic diet modifies hepatic CYP enzymes and shows a non‑significant trend toward higher ozanimod exposure in mice

Research Analysis

September 8, 2026 · PloS one

Study designPreclinical / mechanistic

Population / speciesMouse

Evidence statusNo clinical efficacy evidence

In female C57BL/6 mice, a 4‑week high‑fat ketogenic diet altered hepatic cytochrome P450 expression and activity, notably increasing CYP1A and decreasing CYP2C activity. Ozanimod plasma exposure was on average 17 % higher, but the difference did not reach statistical significance.

Study and findings

Fifty‑two 8‑ to 10‑week‑old specific‑pathogen‑free female C57BL/6 mice were randomized to receive either a control diet (10 % kcal from fat, 80 % from carbohydrate, 10 % protein) or a ketogenic diet (90 % kcal from fat, 10 % protein) for four weeks. Ketogenic feeding produced the expected metabolic shift: plasma β‑hydroxybutyrate rose, and plasma cholesterol increased significantly. Gut‑microbiota composition changed, while most other metabolic and inflammatory markers showed only modest variation.

Hepatic cytochrome P450 enzymes were examined at the mRNA and activity levels. CYP1A expression and activity were significantly elevated in ketogenic‑fed mice. CYP2C activity was reduced in pooled liver samples, and CYP3A activity displayed a non‑significant trend toward lower values. Ozanimod was administered orally at 5 mg kg⁻¹ after the diet period, and plasma concentrations were measured over 24 hours. The area under the concentration‑time curve (AUC) was approximately 17 % higher in the ketogenic group, but the increase did not achieve statistical significance.

Clinical interpretation

The data indicate that a high‑fat ketogenic regimen can remodel hepatic drug‑metabolizing capacity in mice, chiefly by up‑regulating CYP1A and down‑regulating CYP2C activity. Because ozanimod metabolism relies on CYP1A, CYP2C and CYP3A isoforms, these enzyme shifts provide a plausible mechanistic basis for the observed, albeit non‑significant, rise in systemic exposure. If a comparable enzyme modulation occurs in humans, ketogenic dietary interventions could contribute to inter‑individual variability in ozanimod pharmacokinetics and possibly affect therapeutic outcomes. However, the magnitude of the AUC change was modest and did not reach statistical significance, suggesting that any clinical impact would likely be subtle and context‑dependent.

Limitations and open questions

The study was conducted in a single mouse strain, limiting extrapolation to human physiology. Sample sizes for pharmacokinetic sampling were small (three mice per time point), which reduces statistical power to detect modest exposure differences. Enzyme activity was measured in pooled liver samples for some isoforms, preventing assessment of inter‑animal variability. The investigation focused on a single dose and a short‑term dietary exposure; longer‑term or dose‑response effects remain unknown. Finally, the relevance of mouse CYP isoforms to human CYP1A1, CYP2C8 and CYP3A4 activity is imperfect, so direct translation to clinical dosing of ozanimod requires dedicated human studies.

Source

Frybortova V, Satka S, Jourova L, Anzenbacher P, Zapletalova I, Kraus M, et al. Ketogenic diet-induced changes in hepatic drug metabolism with potential implications for ozanimod pharmacokinetics in mice. PLoS One. 2026;21(9):e0357797. doi: 10.1371/journal.pone.0357797. PMID: 42709766.

Ketogenic Research Hub Editorial Scientific oversight: Marco Medeot, Scientific Director

Analisi di ricerca

8 settembre 2026 · PloS one

Disegno dello studioPreclinico / meccanicistico

Popolazione / specieTopo

Stato dell’evidenzaNessuna evidenza di efficacia clinica

In topi femmine C57BL/6, una dieta chetogenica ad alto contenuto di grassi per 4 settimane ha modificato l’espressione e l’attività dei citocromi P450 epatici, aumentando significativamente la CYP1A e riducendo l’attività della CYP2C. L’esposizione plasmatica a ozanimod è risultata in media del 17 % più alta, ma la differenza non è risultata statisticamente significativa.

Studio e risultati

Cinquantadue topi femmine C57BL/6, di età compresa tra 8 e 10 settimane e privi di patogeni, sono stati randomizzati a una dieta di controllo (10 % kcal da grassi, 80 % da carboidrati, 10 % da proteine) o a una dieta chetogenica (90 % kcal da grassi, 10 % da proteine) per quattro settimane. La dieta chetogenica ha indotto la classica adattazione metabolica: i livelli plasmatici di β‑idrossibutirrato sono aumentati e il colesterolo plasmatico è cresciuto in modo significativo. La composizione del microbiota intestinale è cambiata, mentre la maggior parte degli altri parametri metabolici e infiammatori ha mostrato variazioni modeste.

Gli enzimi epatici del citocromo P450 sono stati valutati a livello di espressione mRNA e di attività. L’espressione e l’attività della CYP1A sono risultate significativamente aumentate nei topi alimentati con dieta chetogenica. L’attività della CYP2C è risultata ridotta nei campioni epatici aggregati, mentre l’attività della CYP3A ha mostrato una tendenza non significativa verso valori più bassi. Dopo il periodo di dieta, è stata somministrata per via orale una dose di ozanimod di 5 mg kg⁻¹ e le concentrazioni plasmatiche sono state misurate per 24 ore. L’area sotto la curva di concentrazione‑tempo (AUC) è stata circa del 17 % più alta nel gruppo chetogenico, ma l’aumento non ha raggiunto la significatività statistica.

Interpretazione clinica

I risultati suggeriscono che una dieta ad alto contenuto di grassi può rimodellare la capacità epatica di metabolizzare farmaci nei topi, in particolare aumentando la CYP1A e riducendo l’attività della CYP2C. Poiché il metabolismo di ozanimod dipende dalle isoforme CYP1A, CYP2C e CYP3A, queste modifiche enzimatiche forniscono una base meccanistica plausibile per l’aumento, seppur non significativo, dell’esposizione sistemica osservata. Se un effetto simile si verificasse negli esseri umani, le diete chetogeniche potrebbero contribuire alla variabilità interindividuale della farmacocinetica di ozanimod e, di conseguenza, al suo profilo terapeutico. Tuttavia, la variazione dell’AUC è stata modesta e non statisticamente significativa, indicando che l’impatto clinico potenziale sarebbe probabilmente limitato e dipendente dal contesto.

Limiti e questioni aperte

Lo studio è stato condotto su un unico ceppo di topo, limitando la generalizzabilità ai soggetti umani. Il numero di animali per ciascun punto di tempo farmacocinetico era piccolo (tre topi), riducendo la potenza statistica per rilevare differenze di esposizione modeste. L’attività enzimatica è stata misurata su campioni epatici aggregati per alcune isoforme, impedendo la valutazione della variabilità inter‑animale. È stata valutata una sola dose e un’esposizione dietetica a breve termine; gli effetti a lungo termine o in risposta a dosi diverse rimangono sconosciuti. Infine, le isoforme di CYP murine non corrispondono perfettamente a quelle umane (CYP1A1, CYP2C8, CYP3A4), perciò la traduzione diretta dei risultati al dosaggio clinico di ozanimod richiede studi specifici sull’uomo.

Fonte

Ketogenic Research Hub Editorial Supervisione scientifica: Marco Medeot, Direttore Scientifico

PubMed DOI