Medium‑chain triglyceride ketogenic diet alters hepatic mitochondrial complex I activity and induces CYP2E1 in rats

Ketogenic Research Hub Editorial Scientific oversight: Marco Medeot, Scientific Director

An 8‑week medium‑chain triglyceride ketogenic diet (MCT‑KD) in young and aged F344×BN rats reduced liver mitochondrial complex I activity and markedly increased hepatic CYP2E1 protein and activity, without detectable accumulation of methylglyoxal‑derived protein adducts.

Study and findings

The authors fed male Fisher 344 × Brown Norway F1 rats either a standard diet or an MCT‑based ketogenic diet for eight weeks. In young rats, the MCT‑KD lowered the activity of mitochondrial respiratory complex I in liver homogenates, while activities of complexes II, III, IV and citrate synthase (a marker of mitochondrial content) were unchanged. Hepatic CYP2E1 protein abundance and catalytic activity were strongly elevated in both young and aged groups, accompanied by an increase in the enzyme’s electron donor, P450 oxidoreductase (POR), especially in the young cohort. Despite the rise in the acetone‑CYP2E1 axis, levels of methylglyoxal‑derived protein adducts did not increase, even though expression of the detoxifying enzyme glyoxalase‑1 (GLO1) was reduced.

Clinical interpretation

These data indicate that prolonged consumption of an MCT‑KD triggers coordinated hepatic adaptations: a specific down‑regulation of complex I respiration and a robust induction of the CYP2E1‑POR system, which is known to generate reactive oxygen species during the metabolism of ketone bodies such as acetone. The lack of methylglyoxal‑protein adduct accumulation suggests that, at least in this rodent model, the up‑regulated CYP2E1 activity does not translate into measurable carbonyl stress under the experimental conditions. For clinicians considering MCT‑KD for metabolic or neurologic indications, the findings raise the possibility that hepatic xenobiotic metabolism may be altered, potentially affecting drug clearance that relies on CYP2E1, while mitochondrial complex I function could be modestly compromised.

Limitations and open questions

The study is limited to male F344×BN rats; sex‑specific responses were not examined. Only enzymatic activities and protein levels were measured; functional outcomes such as whole‑organism energy metabolism, oxidative damage markers beyond methylglyoxal adducts, or clinical endpoints were not assessed. The relevance of the observed complex I reduction to human liver physiology remains uncertain, as rodent and human mitochondrial regulation differ. Moreover, the impact of CYP2E1 induction on the pharmacokinetics of CYP2E1‑substrate drugs was not explored. Future investigations should address sex differences, dose‑response relationships of MCT‑KD, and whether similar hepatic adaptations occur in humans, ideally with concurrent assessment of drug metabolism and oxidative stress biomarkers.

Source

Ryan AS, Roberts RM, Stayer KM, Tomasevich AA, Misare KR, Hollis F, et al. The impact of medium chain triglyceride ketogenic diet on liver mitochondria and cytochrome P450 2E1. Arch Biochem Biophys. 2026;785:110978. doi: 10.1016/j.abb.2026.110978. PMID: 42617931.

Ketogenic Research Editorial Scientific oversight: Marco Medeot, Scientific Director

Nota di ricerca

19 agosto 2026 · Archives of biochemistry and biophysics

La dieta chetogenica a trigliceridi a catena media modifica l’attività del complesso I mitocondriale epatico e induce CYP2E1 nei ratti

Ketogenic Research Hub Editorial Supervisione scientifica: Marco Medeot, Direttore Scientifico

Una dieta chetogenica a trigliceridi a catena media (MCT‑KD) di 8 settimane in ratti giovani e anziani F344×BN ha ridotto l’attività del complesso I mitocondriale epatico e ha aumentato notevolmente la proteina e l’attività di CYP2E1, senza accumulo rilevabile di adotti proteici derivati dal metilglicossile.

Studio e risultati

Gli autori hanno alimentato ratti maschi Fisher 344 × Brown Norway F1 con una dieta standard o con una dieta chetogenica a base di trigliceridi a catena media (MCT‑KD) per otto settimane. Nei ratti giovani, la MCT‑KD ha diminuito l’attività del complesso I della catena respiratoria mitocondriale epatica, mentre le attività dei complessi II, III, IV e della citrato sintasi (marcatore del contenuto mitocondriale) sono rimaste invariate. La quantità proteica e l’attività catalitica di CYP2E1 epatico sono aumentate in modo marcato sia nei gruppi giovani sia in quelli anziani, con un concomitante incremento dell’enzima donatore di elettroni, P450 ossidoreduttasi (POR), soprattutto nei ratti giovani. Nonostante l’attivazione dell’asse acetone‑CYP2E1, i livelli di adotti proteici derivati dal metilglicossile non sono aumentati, sebbene l’espressione della glicoxalasi‑1 (GLO1), enzima di detossificazione, fosse ridotta.

Interpretazione clinica

I risultati suggeriscono che un consumo prolungato di MCT‑KD induce adattamenti epatici coordinati: una specifica riduzione della respirazione mitocondriale tramite complesso I e una forte induzione del sistema CYP2E1‑POR, noto per generare specie reattive dell’ossigeno durante il metabolismo di corpi chetonici come l’acetone. L’assenza di accumulo di adotti proteici da metilglicossile indica che, in questo modello di ratto, l’aumento dell’attività di CYP2E1 non si traduce in stress carbonilico misurabile nelle condizioni sperimentali. Per i clinici che valutano la MCT‑KD per indicazioni metaboliche o neurologiche, i dati sollevano la possibilità che il metabolismo xenobico epatico possa essere modificato, potenzialmente influenzando la clearance di farmaci metabolizzati da CYP2E1, mentre la funzione del complesso I mitocondriale potrebbe subire una lieve compromissione.

Limiti e questioni aperte

Lo studio è limitato a ratti maschi F344×BN; non sono state valutate differenze di sesso. Sono state misurate solo attività enzimatiche e livelli proteici; non sono stati analizzati esiti funzionali quali il metabolismo energetico globale, marcatori di danno ossidativo oltre agli adotti da metilglicossile, o endpoint clinici. La rilevanza della riduzione del complesso I osservata per la fisiologia epatica umana rimane incerta, poiché la regolazione mitocondriale può differire tra roditori e uomini. Inoltre, l’impatto dell’induzione di CYP2E1 sulla farmacocinetica di farmaci substrato di CYP2E1 non è stato esplorato. Ricerche future dovrebbero includere differenze di sesso, relazioni dose‑risposta della MCT‑KD e verificare se adattamenti epatici analoghi si verificano negli esseri umani, con valutazione congiunta del metabolismo dei farmaci e dei biomarcatori di stress ossidativo.

Fonte

Ketogenic Research Editorial Supervisione scientifica: Marco Medeot, Direttore Scientifico

PubMed DOI